تب کریمه - کنگو

بسمه تعالی

بیماری تب خونریزی دهنده کریمه کنگو:

بیماری تب خونریزی دهنده کریمه کنگو (CCHF= Crimean - Congo Hemorrhagic Fever) یک عفونت ویروسی و به شدت واگیردار است. در آسیا، اروپا و آفریقا وجود دارد. مرگ و میر بالا دارد و همه گیری‌های داخل بیمارستان آن شایع است. با وجودی که بیماری مخصوص حیوانات است ولی موارد تک‌گیر و همه گیری‌های ناگهانی این بیماری در انسان نیز اتفاق میفتد. یکی از بیماری‌های مشترک بین انسان وحیوان است که عمدتا توسط کنه منتقل می‌شود. حدود سال 1110میلادی، حکیم اسماعیل گرگانی (جرجانی) در کتاب ذخیره خوارزمشاهی، موردی را گزارش نمودند که تصور می‌شود درآن موقع CCHF بوده و بعد مواردی در کریمه و سپس کنگو شناسایی می‌شود. در ایران در سال 2000 میلادی شبکه‌ای تشکیل و تا به امروز کار خود را در رصد و شناسایی این بیماری،  به خوبی در حال انجام است.

عامل بیماری برای نخستین بار از خون افراد بیمار در مرحله بروز تب و همچنین از کنه بالغmarginatum Hyalomma جدا شد و با توجه به قابلیت فیلترپذیری به‌ عنوان یک نوع ویروس توصیف گردید. ویروس CCHF در گروه Arboviruses خانواده Bunyaviridae  و جنس  Nairovirus طبقه بندی می‌شوند. همچنین در گروه ویروس‎هایی که توسط بندپایان (Arthropod  borne Viruses) منتقل می‌شود قرار دارد.

 این بیماری مرگ و میر بالایی دارد و در موارد Nosocomial تا 80% منجر به مرگ افراد مبتلا به ویروس وجود دارد. دارو و واکسن تایید شده ای برای این بیماری وجود ندارد اگر چه کاندیداهایی دارویی وجود دارند و تجویز می شود. این ویروس به عنوان گسترده ترین آربوویروس بعد از دنگی مطرح هست و از نظر ویروس‌های منتقله از کنه بیشترین گسترش جغرافیایی را در دنیا را دارد. از نواحی غربی چین گرفته تا کشورهای اروپایی شناسایی شده است. این ویروس بیشترین تغییرات ژنتیکی بین آربو ویروس‌ها را دارد و بنابراین در مباحث تشخیصی مستلزم این هست که از لحاظ ژنتیکی دیتای آپدیت را کشور در اختیار باشد و هم با توجه به اینکه این ویروس دارای ژنوم قطعه قطعه هست، امکان این وجود دارد که یک ویروس با فنوتیپ متفاوت ایجاد شود که بتواند بیماری‌زایی و رفتار متفاوتی داشته باشد. بر اساس این نکات در سال 2015، WHO بیماری CCHF را به عنوان یک پاتوژن دارای اولویت از لحاظ R&D همانند سایر بیماری‌های ویروسی vector born یا زئونوز مانند ابولا، ماربوگ، disease X، زیکا، کوید 19 در لیست خود قرار داد. CCHF هم یک بیماری vector born هست و هم یک بیماری زئونوز. این ویروس در طبیعت بدون اینکه ما دقیق مطلع باشیم که بتوانیم جلویش را بگیریم در حال گردش هست و بنابراین نمی‌توان مخازنش را از بین برد، لذا ریشه کنی این ویروس تا الآن با دانشی که در اختیار بوده و هست امکان پذیر نبوده و  نیاز به اقدامات کنترلی و پیشگیرانه در این خصوص وجود دارد و باید رویکرد سلامت واحد (One Health) برای آن به کار برده شود. این رویکرد مشترک و بین‌رشته‌ای می‌تواند به حل مسائل جهانی در حال ظهور کمک نماید.

ژنتیک و ساختار ویروس:

ویروس، حاوی پوشینه لیپیدی است که از غشاهای دستگاه گلژی مشتق شده است. به شکل کروی یا پلئومورف با قطر حدود 120-80 نانومتر دیده می‌شود. بیماری سیستماتیک می‌دهد و باعث درگیری رگ‎های خونی می‌شود. ذرات کوچکتر نیز دیده می‌شود.RNA  حلقوی تک رشته است. سه قطعه ژنومی Small، Medium و Large دارد. 11-8 نوکلئوتید درهر دو انتهای RNA در بین همه قطعات یک ویروس به شدت حفظ شده است.

توالی انتهای 5ʹ  با 3ʹ مکمل می باشند که به آن‌ها اجازه می‌دهد تا با یکدیگر جفت- باز تشکیل داده و ساختار‌های حلقوی مانندی را ایجاد می‌کنند که در همانند سازی، رونویسی، کپسید سازی کمک می‌کنند. قطعه M بیشترین  تنوع را بین سویه‌های مختلف وجود دارد. پروتئین S، نوکلئوکپسید (N) را سنتز می‌کند که در تشکیل ریبونوکلئوپروتئین ویروسی نقش فعالی دارد و به کپسیده دار شدن ژنوم ویروسی کمک می‌کند و یک پروتئین غیر ساختمانی (NSs) را کد میکند که این دو پروتئین از mRNA مکمل ژنوم قطعه S اما از شکل مختلف قالب های خواندن همپوشان سنتز می شوند.  در برخی مقالات اشاره شده خاصیت امبی‌سنس دارد ولی در بیشتر متن ها و یا مقالات چون ORF ها در قطعه S همپوشانی دارند به این خاصیت اشاره ای نمی‌کنند. قطعه L، یک پروتئین بزرگ به نام پروتئین RdRp یا همان RNA پلیمراز وابسته به RNA است که بزرگ هست و 448 آمینو اسید دارد و بین اکثر استرین‌ها یکسان است. قطعه M، گلیکو پروتئین سطحی ویروس (Gn, Gc) و آنتی بادی‌هایی که ضد این گلیکوپروتئین‌ها ساخته می‌شود خاصیت خنثی کننده و یا neutralizie دارند. مثل سایر ویروس های حاوی ژنوم قطعه قطعه، این ویروس ها از طریق دو مسیر عمده تکامل می‌یابند: دریفت آنتی ژنی یا تجمع آهسته جهش‌های نقطه‌ای، دخول یا حذف و شیفت آنتی‌ژنی که به وسیله تعویض قطعات ژنومی از طریق نوترتیبی (Reasortment) ایجاد می شود.

ناقل CCHF:

ویروس عامل CCHF در طبیعت توسط کنه‌های سخت گونه Hyalomma منتقل می‌شود ولی به وسیله گونه‌های Amblyomma ،  Dermacenter ،  Haemophysalis ، Rhipicephalus، Boophilus و Ixodes نیز منتقل می شود. ویروس CCHF  توانای انتقال از طریق تخم (transmission Transovarion)  و نیز انتقال در مرحله بلوغ کنه (Transstadial surviral) را دارند. مهمترین را ه آلودگی کنه، خونخواری کنه  Hyalomma نا بالغ از مهره داران کوچک است و یک بار آلودگی باعث باقی ماندن آلودگی در تمام طول مراحل تکامل می شود و کنه بالغ ممکن است عفونت را به مهره داران بزرگ منتقل کند.

کنه به ویژه کنه سخت،  ناقل بیماری است، عفونت درانسان پس از گزش کنه آلوده یا له کردن آن روی پوست، یا تماس با پوست، لاشه حیوان، خون و ترشحات حیوان آلوده و یا تماس با خون و بافت‌های بیمار مبتلا  ایجاد می‌شود. خطر انتقال طی ذبح حیوان وجود دارد. پس از آلودگی یک نفر، ممکن است سایر افراد در تماس با او نیز در خانواده و اجتماع آلوده شوند. تا کنون در سطح جهان همه‌گیری‌هایی از بیماری در کسانی که از گوسفند وگاو نگهداری می‌کنند، کارکنان بیمارستانی و .... اتفاق افتاده است. انتقال مادر به جنین یا از طریق جنسی فعلا نامشخص است و داده‌ای باعث اثبات آن نشده است. با وجودیکه مخزن آن پستانداران است ولی پرندگان در چرخه گسترش ویروس می‌توانند حامل کنه‌های آلوده باشند و حتی در جا به جایی آن از مکانی به مکان دیگر و یا منطقه‌ای به منطقه دیگر نقش داشته باشند.  تخم کنه وقتی در محیط قرار می‌گیرد بر روی ساقه گیاه قرار مستقر می‌شود. در علفزار، مردم وارد می‌شوند و انداختن زیلو و یا هر زیر اندازی روی علفزارها می‌تواند به اصلاح باعث پتوکِشی و جمع کردن آن‌ها شود. در دام و گوشتی که به طریق بهداشتی ذبح نشده باشد نیز می‌تواند وجود داشته باشد. برای جدا کردن کنه از روی پوست، باید دقت شود که کامل کنه از پوست جدا شود تا سر کاذب در پوست باقی نماند و ایجاد عفونت ننماید که پنس سر کج وسیله مناسبی برای جداسازی است و بهتر است قبل از جداسازی ابتدا سر کنه با روغن، اتر یا الکل پوشش داده شود تا حالت بیهوشی صورت گیرد و بعد اقدام به جداسازی از پوست صورت پذیرد. روش هایی مانند استفاده از مواد حشره کش در حلقه هایی که در گوش دام‌ها گذارده می‌شود، بهسازی محیط در طویله‌ها، مبارزه‌های مکانیکی با شعله پخش کن و .... از جمله موارد کنترلی به کار برده شده برای از بین بردن کنه است.

با توجه به اینکه ریشه کنی ویروس عملا امکان پذیر نمی‌باشد، میزان مرگ و میر این بیماری می‌تواند قابل توجه باشد، دارای قابلیت سرایت انسان به انسان است، در حال حاضر هیچگونه واکسن مورد تایید علیه این بیماری دردسترس نمی باشد. با توجه به تغییرات اقلیمی و افزایش تجارت دام و ..... بیماری CCHF یک تهدید جدی بهداشتی است و جز عوامل بیوتروریستی کلاس A تلقی می شود و بنابر این احتمال سوء استفاده‌های تروریستی از آن مطرح می‌باشد.

علائم بالینی بیماری:

1. دوره کمون: بستگی به راه ورود ویروس دارد. پس از گزش کنه، دوره کمون معمولا یک تا سه روز است و حداکثر به 9 روز می رسد. دوره کمون به دنبال تماس با بافت‌ها یا خون آلوده معمولا 5 تا 6 روز است و حد اکثر زمان ثابت شده 13 روز بوده است. کوتاه ترین دوره کمون گزارش شده 1 روز مربوط به انتقال عفونت از طریق بیمارستان بوده است.
2. قبل از خونریزی: شروع علائم ناگهانی حدود 1 تا 7 روز طول می کشد (متوسط 3 روز). بیمار دچار سر درد شدید، تب، لرز، درد عضلانی ( به خصوص در پشت و پاها) و درد مفاصل، گیجی، درد و سفتی گردن، درد چشم، ترس از نور (حساسیت به نور) می‌باشد.
3. مرحله خونریزی دهنده: مرحله کوتاهی است که به سرعت ایجاد می‌شود و معمولا در روز 3 تا 5 بیماری شروع می‌شود و 1 تا 10 روز (به طور متوسط 4 روز) طول می‌کشد.
4. دوره نقاهت: بیماران روز دهم وقتی ضایعات پوستی کمرنگ می شود به تدریج بهبودی پیدا می‌کنند.

تعریف مورد مشکوک CCHF: شروع ناگهانی تب، درد عضلات + یکی از علائم اپیدمیولوژیک

علائم اپیدمیولوژیک:

سابقه گزش با کنه یا له کردن با دست

تماس مستقیم با خون تازه یا سایر بافت های دام‌ها و حیوانات بیمار

تماس مستقیم با خون، ترشحات یا مواد دفعی بیمار قطعی یا مشکوک به CCHF

اقامت یا مسافرت در یک محیط روستایی که احتمال تماس با دام‌ها یا کنه‌ها وجود داشته است.

تعریف مورد محتمل CCHF:

موارد مشکوک + ترومبوسیتوپنی (کاهش پلاکت کمتر از 150000 در میلی متر مکعب) که می‌تواند با لکوپنی ( گلبول‌های سفید کمتر از 3000 در میلی متر مکعب) یا لکوسیتوز (گلبول‌های سفید بیش از 9000 در میلی متر مکعب) همراه باشد.

تعریف مورد قطعی CCHF:

موارد محتمل + تست سرولوژیک مثبت یا آزمایش مستقیم ویروسی (PCR مثبت ) یا جدا کردن ویروس

تشخیص آزمایشگاهی:

در کل علائم بالینی پره هموراژیک و هموراژیک هستند.  گام اول در تشخیص، گرفتن شرح حال بیمار است که از ضروری ترین اقدامات در زمینه شناسایی CCHF است. مواردی در بیماران وجود دارد که 89% تب ناگهانی، 68% سردرد، 65% تهوع و ... است. علائم بالینی که شروع شد در آن زمان علائم اولیه وجود دارد و ویرمی اتفاق می‌افتد و PCR امکان شناسایی ویروس را می‌دهد (7-1 روز). حدود 10 روز پس از شروع علائم با PCR بیمار را شناسایی می‌کنیم و بعد روز 10 ابتدا IgM و سپس IgG مثبت می‌شود. میزان  IgG تا مدت‌ها و حتی سال‌ها می‌تواند مثبت باقی بماند. تشخیص‌های افتراقی هم برای CCHF وجود دارد. در مواردی که  PCR و تست‌های سرولوژی ممکن است مثبت نباشند باید افتراق از سایر بیماری‌هایی که تب‌های خونریزی دهنده ویروسی می‌دهند  مانند: (Malaria, Meningococcal infections, Hantavirus hemorrhagic fever, Yellow fever, Dengue,  Lassa fever)، و همچنین از بیماری‌هایی مانند: Rickettsiosis، Leptospirosis، Borreliosis  ، داده شود.

در کل روش های تشخیص آزمایشگاهی CCHF را میتوان به روش مستقیم و غیر مستقیم  دسته بندی کرد. که جدا سازی ویروس (تلقیح نمونه بیمار به بچه موش، کشت سلولی Vero، BHK-2، LLC-MK2 )، شناسایی آنتی ژن (روش ایمونوهیستوشیمی، ایمونوفلورسانس و الایزا) و شناسایی ژنوم ( با استفاده از تکنیک RT-PCR تا 7 و یا 9 روز پس از بروز علائم و یا با Real Time RT-PCR تیتر ویروس) جزء روش‌های مستقیم و تست‌های سرولوژیک IgM و IgG جز روش‌های غیر مستقیم آزمایشگاهی تشخیص ویروس CCHF است.

شبکه تشخیص مولکولی CCHF در ایران، با همکاری آزمایشگاه مرجع سلامت و مرکز مدیریت بیماری‌های وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشکی راه اندازی شده است. فلوچارت گردش کار در شبکه تشخیص مولکولی CCHF در ایران به صورت زیر می باشد.

درمان بیماری:

بلافاصله بعد از تشخیص مورد محتمل مبتلا به تب خونریزی دهنده کریمه کنگو اقدامات درمانی باید صورت گیرد.

1. درمان حمایتی: شامل اصلاح آب و الکترولیت‌ها و درمان انعقاد منتشره داخل عروقی است. علائم حیاتی و هماتوکریت بیمار باید کنترل شود و در صورت افت شدید هموگلوبین نسبت به تزریق خون اقدام شود و ضمنا در موارد ترومبوسیتوپنی شدید به همراه نشانه های خونریزی فعال، تجویز پلاکت کار برد دارد.
2. درمان ضد ویروسی: ریباویرین داروی ضد ویروسی است که در درمان موارد مبتلا به تب خونریزی دهنده کریمه کنگو اثرات قابل قبول داشته است. مکانیسم اثر ضد ویروس ریباویرین کاملا شناخته شده نیست ولی موجب تغییر زنجیره نوکلئوتیدی سلولی و ممانعت از ساخته شدن mRNA ویروسی می‌شود. نوع خوراکی و تزریقی داخل وریدی آن موثر است.  ابتدا 30 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به صورت یکجا، سپس 16 میلی‌گرم ( حد اکثر G/DOSE1) به ازای هر کیلوگرم وزن بدن هر 6 ساعت برای 4 روز (حد اکثر 4 گرم روزانه)، پس از آن 8 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن (حد اکثرMG/DOSE500) هر 8 ساعت (حداکثر 2 گرم روزانه) تا 6 روز.

پروفیلاکسی دارویی پس از تماس برای کارکنان پزشکی و خانواده فرد که با خون و یا بافت‌های بیماران محتمل یا قطعی تماس داشته اند باید حداقل تا 14 روز پس از تماس پیگیری شده و درجه حرارت بدن آن‌ها هر روز کنترل شود و بلافاصله در صورت ظهور علائم بالینی مطابق با تعریف مورد محتمل درمان شروع می‌شود.  در مورد کارکنان پزشکی که در حین خونگیری از موارد محتمل یا قطعی، سوزن یا هر وسیله نوک تیز آلوده دیگر به پوست آن‌ها فرو می‌رود، استفاده از ریباویرین خوراکی برای پیشگیری به میزان 600 میلی گرم هر 6 ساعت برای 7 الی 10روز در بزرگسالان و کودکان بالای 9 سال و دوز 400 میلی گرم هر 6 ساعت برای کودکان 6 الی 9 سال.

نمونه گیری از هر بیمار حداقل در دونوبت و به شرح زیر است:

نمونه اول (A): بلافاصله بعد از تشخیص بالینی (تا حد اکثر 5 روز بعد از بروز علائم) و قبل از شروع درمان با ریباویرین

نمونه دوم (B): 5 روز پس از نمونه اول

در صورتی که با دو نمونه اول و دوم تشخیص آزمایشگاهی موفقیت آمیز نبود، نمونه سوم (C) با فاصله 5 روز از نمونه دوم در خواست می شود.

رعایت ایمنی و الزامات ایمنی:

آماده سازی تمام تجهیزات مورد نیاز برای نمونه گیری، آگاهی از نحوه شستن صحیح دست ها، رعایت پروتکل‌های PPEs هم حین پوشیدن تجهیزات (گان، دست کش، ماسک، شیلد و ...) و هم هنگام خارج ساختن و درآوردن آن‌ها، قرار دادن safety box برای جلوگیری از پدیده needle stick شدن افرادی که وظیفه نمونه گیری از افراد را بر عهده دارند و waste bag با علائم hazard برای افرادی که وظیفه امحا زباله‌ها را دارند، آشنایی پرسنل آزمایشگاه با نحوه کار با سانتریفیوژهای دارای باکت درب دار، انجام سانتریفیوژ در یک فضای مجزا، نحوه حمل و نقل امن و ایمن نمونه (پوشش درب کرایوتیوپ با پارافیلم، قرار گرفتن به صورت رو به بالا در فالکن 50 میلی‌لیتری، بسته بندی استاندارد برای نمونه‌های عفونی)، حمل و نقل ایمن، داشتن شرح حال درست و اطلاعات کافی از بیمار،  از جمله موارد بسیار با اهمیت و ضروری در رعایت ایمنی و الزامات ایمنی و امنیت زیستی و کنترل بیماری CCHF هستند.

***** برگرفته از مطالب ارائه شده در وبینار بیماری تب خونریزی دهنده کریمه کنگو (CCHF) برگزار شده در 30 مرداد 1401 توسط مرکز تحقیقات زئونوز دانشگاه علوم پزشکی تهران*****